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2018诺奖诞生第二位女性得主,用“进化论”解决生物问题

当地时间10月3日,2018年诺贝尔化学奖揭晓。两位美国科学家和一位英国科学家因“进化科学”方面的研究工作分享了今年的诺贝尔化学奖。

开创酶的“定向进化”

该奖项将一半授予美国科学家、加州理工大学教授弗朗西斯·阿诺德Frances H. Arnold),因为她使“酶进行定向进化”,另一半授予美国科学家、密苏里大学荣休教授乔治·史密斯(George P. Smith)和英国科学家、剑桥大学的格雷格·保罗·温特(Gregory P. Winter)爵士,因为他们完成对“肽和抗体的噬菌体展示”。

第一财经记者采访到伊利诺伊大学化学与生物分子工程教授赵惠民。阿诺德教授是赵教授博士后论文的导师。在瑞典皇家科学院公布的《2018年诺贝尔化学奖科学背景》、《酶和蛋白结合的定向进化》的参考文献中,有五篇重要的论文提及了赵惠民教授,其中四篇赵教授为第一作者。

赵惠民教授对第一财经记者表示:“我非常高兴我的博士后论文导师阿诺德教授获得了今年的诺贝尔化学奖。我已经收到了来自四面八方的祝贺,我为此感到自豪。论文研究在此次诺奖中扮演了非常重要的角色。”

赵教授于1998年刊登在《自然生物科技》杂志中的一篇文章,是阿诺德教授在“定向进化”方面引用最多的文章。他向第一财经记者指出:“阿诺德教授在定向进化领域起到了先锋的贡献作用,她创造了这一领域。更重要的是,她不仅用定向进化的方法创造了酶作为生物催化剂,而且也推理了分子定向进化和酶催化的机制。”

赵教授告诉第一财经记者,“定向进化”是在试管中模仿达尔文“进化论”的过程,并能够快速地创造并改善新的酶和微生物组织,用于生物科技的应用以及基础研究。“这是一项变革性的技术,已经被全球大量的实验室采用,很多化学产品也是利用这种技术生产的。”赵教授说道。

中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡荣贵研究员对第一财经记者表示:“今年诺贝尔化学奖的技术很实用,既能单独用于治疗型抗体,又能在目前最火的CAR-T领域中直接应用。”

胡荣贵研究员在2001年至2006年间在加州理工学院生物系Alexander Varshavsky实验室从事博士后研究,并于2006年起任加州理工学院生物系高级研究学者。他回忆道:“当时阿诺德教授的实验室就在我们楼上,她在化学系,这两年她的工作主要有硅基生命生物合成。”

他同时指出,阿诺德教授的第一篇论文中还是使用的DNA Shuffling的体外定向分子进化技术,但第一个发明这项技术的是荷兰科学家Willem P.C.Stemmer。“Stemmer在1994年就发明了这一技术,比阿诺德早几年,可惜他2013年就去世了,否则诺奖应该有他。”胡荣贵研究员对第一财经记者表示。

值得注意的是,阿诺德也成为了诺奖118年历史上第五位女性化学奖得主。第一次是1911年居里夫人、第二次是1935年居里夫人的长女、第三次是1964年英国结构学家多萝西-霍奇金(Dorothy Hodgkin)、第四次是以色列结构生物学家阿达-约纳特(Ada Yonath)。

阿诺德是在达拉斯出差途中得知自己获得诺贝尔奖的。她通过Twitter表示自己非常惊讶,并感谢团队的支持。“现在我要从达拉斯飞回家了。”阿诺德写道。她还被迫取消了原定于德州大学西南分校的一场讲座。

阿诺德于1956年出生于美国匹兹堡,现为加州理工学院教授。但她早年的经历偏向工程,1979年获得普林斯顿大学机械和航空航天工程学士学位,后来她的职业发生转向,1985年获得加州大学伯克利分校化学工程研究生学位。她于1986年作为访问助理来到加州理工学院,并于1987年成为助理教授,1992年获得副教授,1996年任教授,2000年成为化学工程,生物工程和生物化学Dick & Barbara Dickinson教授。她于2013年成为加州理工学院Donna和Benjamin M. Rosen生物工程中心的主任。

在20世纪90年代早期,阿诺德首次开创了酶的“定向进化”的方法,用于设计新的、更好的酶。酶是催化化学反应的蛋白质,该项技术让生物酶在实验室中“繁殖”,以获得研究人员期望的性状。这些酶对环境无害,并通常可替代有毒化学物质。通过定向进化产生的酶被可以用于制造从生物燃料到药物的所有产品,能够促进更环保的化学工业,生产新材料,制造可持续生物燃料,减轻疾病和拯救生命。

“进化是世界上最强大的工程方法,我们应该利用它来寻找解决问题的新的生物解决方案。”阿诺德在2017年接受加州理工学院校报采访时说道。

阿诺德于2013年获得国家技术与创新奖,并于2014年入选国家发明家名人堂。2016年,阿诺德成为第一位获得芬兰科技学院颁发的“千禧技术奖”(Millennium Technology Prize)的女性。她也是第一位获得美国国家工程院颁发的2011年“查尔斯·斯塔克·德雷珀奖”的女性。她最近还获得了美国国家科学院颁发的2017年萨克勒奖。

2017年以来,阿诺德和她的同事们开始使用“定向进化”的方法来使细菌产生硅碳键。研究表明,细菌可以迅速适应新环境,生产出新的化学类型。更重要的是,该发现能以更环保的方式制造从润滑剂到药品等多种具有硅碳键的产品。

噬菌体展示技术“进化”抗体

此次诺贝尔化学奖将另外一半授予了“肽和抗体的噬菌体展示”技术的发明者,密苏里大学荣休教授乔治·史密斯和英国的生物化学家、英国医学理事会(MRC)分子生物学研究所所长格雷格·保罗·温特爵士。

史密斯教授1941年出生于美国诺沃克,1970年于哈佛大学获博士学位。他开发了一种称为噬菌体展示的方法,噬菌体是一种感染细菌的病毒,这种方法能够使得噬菌体用于进化新蛋白质。

噬菌体展示技术是将外源蛋白或多肽的基因序列插入到噬菌体外壳蛋白结构基因的适当位置,从而使外源蛋白或多肽随噬菌体的组装而展示到噬菌体表面的生物技术。通过这种方式,可以在称为体外选择的过程中筛选和扩增大的蛋白质文库,这类似于自然选择。

温特爵士1951年出生于莱彻斯特,1973年毕业于剑桥大学三一学院,1976年获得剑桥大学博士学位。温特的主要研究重点是遗传和蛋白质工程。他在早期的研究中有个有趣的想法,所有的抗体都具有相同基本结构,而结构中只有很小的变化使它们对靶标具有特异性。于是他开创了人源化抗体的技术,从而为癌症、类风湿性关节炎和多发性硬化症等疾病提供治疗性抗体。

温特使用噬菌体展示来进行抗体的进化,目标是产生新的抗体药。第一个基于这种方法获得的抗体——阿达木单抗(adalimumab)于2002年批准用于类风湿性关节炎,牛皮癣和炎症性肠疾病。从那以后,使用噬菌体展示产生的抗体被用来中和毒素,治疗自身免疫疾病和转移性癌症。温特成立的公司已经先后被阿斯利康和GSK等收购。

上海细胞治疗研究院院长、上海细胞治疗工程技术研究中心主任钱其军教授向第一财经记者介绍称,采用噬菌体展示技术获批上市的药物每年超过200亿美元。

“噬菌体展示技术在抗体药物领域得到了广泛的应用,通过将抗体序列表达在噬菌体表面,可筛选并富集特异性抗体,第一个全人源抗体,阿达木单抗,即采用噬菌体展示技术而来并连续六年成为全球销量第一的生物制剂。”钱其军教授告诉第一财经记者。

目前,各大药企及CRO公司均建有噬菌体展示平台,并在不断改进。据钱其军教授介绍,上海细胞治疗集团旗下的浙江纳米抗体中心技术有限公司分别针对肿瘤MSLN靶点及免疫检查点PD-1抗体筛选,目前已通过噬菌体展示技术分别获得近50个高亲和力纳米抗体克隆,即将进入CAR-T细胞治疗临床前实验。

“相较于杂交瘤、B细胞筛选等其他抗体筛选技术,噬菌体展示技术充分显示了其可靠性、便利性及技术成熟性,应用噬菌体展示技术筛选纳米抗体具有更加独特的优势。”钱其军教授向第一财经记者表示。

他还表示,除抗体筛选应用外,噬菌体展示技术还可广泛应用于抗原库的建立、药物设计、疫苗研究、病原检测、基因治疗、抗原表位研究及细胞信号转导研究等。

成功创立了多家生物科技公司的哈佛大学化学系终身教授Greg Verdine对第一财经记者表示,他的公司FogPharma就大量使用这种噬菌体展示技术。Verdine教授介绍道,FogPharma致力于一种被称为“细胞渗透迷你蛋白质”的新医疗模式的研究。“FogPharma的主攻目标之一是B-Catenin, 这是导致很多主要癌症的一种蛋白质,它通常是通过变异导致致命的癌症,如直肠癌,前列腺癌,乳腺癌等。B-Catenin 是非常特殊的,如果能够绑定它,不仅可以控制癌细胞的繁生,而且可以激活免疫细胞(T-Cell),杀掉癌细胞。”

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