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诺贝尔奖颁给免疫疗法先驱,中国科学家擦肩而过

当地时间10月1日,2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家詹姆斯·艾利森(James P. Allison)和日本医学家本庶佑(Tasuku Honjo)获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。

中国科学家陈列平与诺奖擦肩

这一组合听起来并不陌生,获得诺奖可以说是实至名归。去年,詹姆斯·艾利森和本庶佑以及中国科学家陈列平等科学家共同获得沃伦-阿尔珀特奖。

2016年首届“复旦-中植科学奖”就颁发给了美国免疫学家艾利森以及日本免疫学家本庶佑,因其在人类肿瘤免疫治疗方面做出的杰出贡献。

而早在2014年,有“东方诺奖”之称的“唐奖”也将“生技医药”奖项也颁给艾利森与本庶佑,以表彰其发现CTLA-4和PD-1为免疫抑制因子,进而应用于癌症免疫治疗。

詹姆斯·艾利森,美国免疫学家,美国国家科学院院士,直到2012年,他还一直担任霍华德·休斯医学研究所(HHMI)研究员,他现在是位于休斯顿的德州大学MD Anderson癌症中心(MD Anderson Cancer Center)免疫学主席。他在德州大学奥斯汀分校获微生物学学士学位,后又获生命科学博士学位,他还曾就读于加州大学伯克利分校。艾利森主要以对T细胞抗原受体复合体、协同刺激分子受体以及刺激T细胞的其他分子的研究而知名。

本庶佑,日本医生、医学家,美国国家科学院外籍院士,日本学士院会员。现任京都大学客座教授,静冈县公立大学法人理事长。本庶佑于1992年发现T细胞抑制受体PD-1,2013年依此开创了癌症免疫疗法,功绩名列《Science》年度十大科学突破之首。本庶佑是德国医学最高奖罗伯·柯霍奖得主,被誉为“最接近诺贝尔奖的日本人之一”。

可惜的是,PD-1/PD-L1信号通路的发现者陈列平并不在列。陈列平今年早些时候在接受第一财经记者采访时表示:“我不想过多评论诺贝尔奖,还是希望把精力放在研究上。”他还在谈及生物医药创新和转化时表示:“中国人不擅长讲故事,不擅长将复杂的科学变为简单的概念去让人们接受,这一点可能是我们最大的缺陷。”

免疫疗法先驱艾利森

免疫疗法先驱艾利森博士早已活在强大的光环下。此前,他已经拿遍该领域几乎所有奖项。20年前,艾利森博士第一次发现可以通过药物解除免疫系统的抑制机制,从而赋予机体自动攻击肿瘤的能量。据此,他发明了第一个免疫治疗药物Yervoy(ipilimumab),2011年获批上市治疗恶性皮肤癌。2016年,全球有超过10万人接受了Yervoy和另外两款免疫疗法新药的治疗。

这种变革性的免疫疗法药物也被称为检查点抑制剂(checkpoint inhibitors),被认为是化疗之后肿瘤治疗历史上的最重要突破。三年后,两个PD-1抑制剂先后被批准上市,分别是默沙东(MSD)公司的Keytruda和BMS的Opidivo。接着,这些药物又被批准用于某些类型的肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤等,成为了历史上重要的新型抗癌药物。

据《麻省理工科技评论》作家Adam Piore回忆:“年近花甲的艾利森博士看起来平易近人,说话带着德州口音,一头细软的白发。直到现在,他在用自己发明的药物治疗的癌症幸存者面前,还是控制不了会哭。”

肿瘤免疫治疗已经将美国前总统卡特从死神手中拉回来,但是仍然有很多患者却因未知的原因没有药物反应。据估计,大约只有1/12的患者可以从免疫治疗中受益。

艾利森博士比任何人都更早地意识到这点。他曾在2015年获得拉斯克奖(Lasker Prize)时说道,这会使他获得任何奖项后都会有点沮丧,有时在夜里还会因思虑过度而失眠。

艾利森博士之所以会从事免疫学研究,这与他童年是的经历有密切关系。10岁时,癌症夺取了他母亲年轻的生命;15岁时,癌症又带走他两个叔舅。20世纪70年代,攻击感染细胞的T细胞刚被发现。艾利森博士对此十分着迷——这种“卫士”细胞会在身体内到处巡逻,找到并解决问题。他说:“还有什么比这更酷的吗?”

找到启动T细胞“杀伤”机制的“阀门”

20世纪80年代,《Time》杂志封面文章引发了一场科学狂潮——干扰素可以激活免疫系统。然而,干扰素的作用是不加选择的,它可能有效也可能有害。“这太疯狂了。”艾利森博士回忆道,“为了让T细胞生长,很多人认为要给患者注射几吨的干扰素。”

艾利森最重要的发现之一是找到了一个T细胞启动“杀伤”机制的“阀门”——CD28分子受体。当它被激活时,T细胞就能自动启动杀伤癌细胞。不过他又发现,这种T细胞攻击的时间不可持续。于是,他又做出了另一个重大发现,找到了一个在T细胞表面偶尔出现的受体——CTLA-4,事实证明,这个受体与其它蛋白结合时,T细胞不但没有被激活,反而失去了活性,也就是启动了“刹车”功能。CTLA-4受体也因此被称为“检查点”(checkpoint)。

后来他们通过在小鼠身上做实验,发现CTLA-4功能缺失的小鼠很快就死于自身免疫性疾病,艾利森博士从中看到了“松开刹车可能会强化免疫系统对抗癌症”的机会。他的一个博士生很快开发出CTLA-4抗体,并将其注入患有癌症的小鼠体内,结果小鼠的肿瘤在T细胞猛烈的攻击之下,很快被治愈,治愈概率达到100%。

当时,不少医药公司对这一惊人结果表示怀疑。不过,有一家名为Medarex的公司却没有随波逐流,他们开发出了全人源化的CTLA-4抗体。后来,Medarex被百时美施贵宝(BMS)收购,于是就有了第一个免疫治疗药物Yervoy。

后来艾利森博士的长期合作伙伴Sharma博士无意中读到含有ICOS分子的T细胞攻击癌症的效果更好。不过她并无法解释这一原因,于是艾利森博士决定用小鼠做实验。在激活ICOS的小鼠肿瘤中,他发现CTLA-4会比通常效果强4倍。这可以解释为,ICOS是增强T细胞攻击肿瘤能力级联反应的一部分。

也正是这个发现,促成了两人的一段姻缘。现在Sharma博士的车牌是ICOS,艾利森博士的车牌是CTLA-4,他们希望这两个分子能为患者带来全新的治疗方案。

联合疗法是免疫领域的未来

在风投Third Rock Ventures的资助下,他们创立了一家名为Jounce Therapeutics的生物科技公司,开发增强ICOS水平的新药JTX-2011。不过,Jounce自去年1月份上市以来, 近一年股价已经跌去了超过50%。

现在,免疫治疗已经代表了医学的未来。免疫疗法还包括抗肿瘤病毒、基因重组T细胞和肿瘤疫苗等,将众多免疫疗法组成最佳组合打法是未来免疫学领域的关键任务。而它究竟能走多远?艾利森博士曾在MD Anderson癌症中心画了一张图,图中标注了晚期癌症患者随时间的生存曲线。多数情况下,这是一条快速下降为零的曲线,免疫治疗使得曲线的陡峭趋势变缓。在黑色素瘤上,越来越多的患者经过免疫治疗后长期生存。艾利森称之为“提高了曲线的尾巴”。

他曾表示:“我认为这个领域的发展非常快,这一领域未来的方向一定是联合治疗。也就是说我们把不同的免疫‘检查点抑制剂’放在一起,并且加入那些能够杀死T细胞的药物。”

他进一步称,我们已经看到了有接近四分之一的黑色素瘤患者在接受免疫治疗后存活时间超过了十年。但他还想把这个比例提高,想让更多癌症类型的患者受益。“我相信用不了几年,通过我们现有的技术就能将存活率再至少翻一番,何况技术也是在不断进步的。”艾利森博士表示。

艾利森还有一支自己的乐队,取名为Checkpoints。有一年他曾带领这支乐队在美国癌症研究协会(American Society for Cancer Research)的会场上当着在座医生和科学家的面演奏,台下的这些人都是免疫疗法的信徒,其中也包括20多年前曾因固执坚信“免疫治疗不会凑效”而拒绝他的一篇突破性论文的审稿人。

艾利森一直将提高癌症总体生存率作为己任务。他已经抓住了那只曾经给他的童年带来阴影的怪兽。而且,他并不打算放它走。

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